Theo Văn bia quốc triều tả mệnh công thần, Nguyễn Chích mồ côi cả cha lẫn mẹ từ nhỏ. Ông là người ít nói, ít cười, hiền lành, trung thực, có chí lớn.

Năm Nguyễn Chích 25 tuổi, nước Đại Ngu của nhà Hồ mất do cuộc xâm lược của nhà Minh. Ông nuôi chí đánh đuổi người Minh để cứu nước.[3]

Sử sách không chép rõ thời điểm Nguyễn Chích nổi dậy chống quân Minh, nhưng các nhà nghiên cứu cho rằng ông khởi nghĩa khoảng sau khi nhà Hậu Trần mất (1413) cho tới trước khi Lê Lợi khởi nghĩa ở Lam Sơn (1418)[4]. Căn cứ ban đầu mà ông xây dựng là tại Vạn Lộc. Từ Vạn Lộc, Nguyễn Chích đánh ra các vùng xung quanh, cả huyện Đông Sơn quân Minh không dám đến cướp phá[5].

Sau đó Nguyễn Chích tiến quân đánh chiếm núi Hoàng và núi Nghiêu là vùng giáp 3 huyện Đông Sơn, Nông Cống và Triệu Sơn, xây dựng khu vực này thành căn cứ lớn. Căn cứ này có vách núi dựng đứng và sông Hoàng chảy qua là chiến hào tự nhiên, thuận lợi cho việc phòng thủ lẫn tiến công.

Từ Hoàng Nghiêu, Nguyễn Chích mở rộng phạm vi hoạt động ra vùng lân cận ở Thanh Hoá và bắc Nghệ An. Sách Đại Nam nhất thống chí chép: "Hiệu lệnh của ông được thi hành ở các huyện Đông Sơn, Nông Cống và Ngọc Sơn".

Quân Minh lo lắng. Tướng người Việt theo quân Minh là Lương Nhữ Hốt tìm cách dụ hàng Nguyễn Chích nhưng thất bại.